Proyecto científico MADR.IB

Líneas de Investigación

1.- Biomarcadores magnéticos funcionales.

La posibilidad de trabajar, medir y manipular la materia a escala nanométrica ha demostrado sus enormes posibilidades para el estudio de los procesos biológicos. Las nanopartículas y nanohilos tienen un tamaño muy inferior al de una célula y por tanto permiten una investigación alternativa para identificar con precisión procesos funcionales hasta ahora desconocidos. La línea de Biomarcadores Magnéticos Funcionales consiste en la aplicación de estructuras magnéticas, principalmente nanoestructuras, para:
1) El marcado de estructuras mediante nanoesferas adheridas a moléculas orgánicas.
2) Sensores en estructuras biológicas para la detección de su actividad a nivel nanométrico.
3) Focalización magnética de las nanoesferas hacia órganos diana.
4) Detección precisa de la ubicación de las nanoestructuras.
5) Dispensación selectiva de energía.
6) Manipulación de estructuras subcelulares.

2.- Desarrollo de tecnología de sistemas de teranosis.

Línea que incluye los siguientes objetivos:

Desarrollo de cámaras de alto aislamiento para campos magnéticos de baja frecuencia.
Que incluyen:
1) Cámaras de aislamiento basadas en metales de alta permeabilidad, se utilizarán topologías bien conocidas (cilindros) que minimizan la existencia de juntas y secuencias de capas de metales: mumetal y aluminio y
2) Cámaras basadas en propiedades de la superconducción con distintos tipos de materiales superconductores, destacando el YBACUO. La fabricación de una cámara superconductora de campo cero es un hito científico, pues sería la primera en el mundo en su clase. Sin embargo, a pesar del riesgo que ello conlleva, los resultados que se podrían obtener con ella son del máximo interés y permitiría la realización de experimentos únicos.

Investigación y desarrollo de sistemas generadores de campos magnéticos para el guiado y focalización de nanopartículas magnéticas.
Aparte de simples sistemas para la concentración de las nanopartículas magnéticas basados en el uso de pequeños imanes de interés en tratamientos oncológicos, este objetivo tiene como tema principal la investigación se estructuras radiantes en radiofrecuencia para la generación de ondas estacionarias para la estimulación de tejidos y transporte de nanopartículas. La modulación de esta radiación en fase, en polarización o espacialmente podría ser utilizada para actuar selectivamente sobre estructuras biológicas y nanopartículas con precisión suficiente.

Compatibilidad de estos sistemas generadores de campo con modalidades de imagen que comportan campos magnéticos, RMI (Imágenes por Resonancia Magnética) y MEG (Magnetoencefalografía). Se investigará el uso de materiales conductores de permeabilidad muy próxima a la unidad como base para las bobinas de excitación y demás dispositivos generadores de campo magnético.

Magnetometría con SQUID:
El magnetómetro de SQUID necesita de gradiómetros para poder transportar la señal magnética desde su origen hasta el propio SQUID. El diseño de gradiómetros adaptados a los experimentos in vitro o in vivo será objeto de desarrollo por parte del laboratorio.

Magnetoencefalografía de pequeños mamíferos.
Los sistemas de imagen para animales han demostrado su enorme valor ante la inevitable fase animal de cualquier experimentación como la que se aborda aquí. Se desarrollará el instrumental para poder realizar MEG en animales pequeños en el interior de una cámara aislante. Ni el mantenimiento de los animales ni el procesado de las señales son actividades a ser llevadas a cabo por el laboratorio.

Generación de campos magnéticos pulsantes de baja intensidad y frecuencia con distribución espacial arbitraria.
Para los experimentos de estimulación de bajo campo y frecuencia en la investigación de los mecanismos de comunicación/sincronización neuronal. Aunque la posibilidad de conformar espacialmente el sentido y la intensidad de un campo magnético tiene fuertes restricciones, se estudiará el uso de bobinas de distinto tamaño y ubicación, modulando en el tiempo sus corrientes para producir campos con variación espacial y temporal determinadas. Se utilizarán simulaciones para guiar el diseño y la construcción física para la caracterización material de prototipos. El elevado número de incertidumbres ligadas a los efectos parásitos propios de sistemas electrónicos basados en reactancias puede hacer de las simulaciones aproximaciones poco fieles.

3.- Redes neuronales funcionales: Bioelectromagnetismo y neurociencias cognitivas.

El objetivo principal de esta línea es el análisis de la distribución espacial y sincronización espacial de redes neuronales y se concreta en:
1) La identificación de redes neuronales asociadas a procesos cognitivos y sus alteraciones, principalmente orientadas al diagnóstico precoz de ciertas neuropatologías.
2) Localización de fuentes de activación en el cerebro y el análisis mediante simuladores físicos y de realidad virtual de los distintos métodos de localización de fuentes y su sincronización.
3) Fusión de la imagen MEG con imágenes anatómicas de Resonancia Magnética (fMRI) y muy especialmente de Tensores de Difusión (DTI) para proporcionar información simultánea de la estructura y de la función cerebral, con alta resolución temporal.
4) Aplicación de esta metodología para diagnóstico con marcado de nanoestructuras magnéticas.
5) Análisis de cambios en la función cerebral.
6) (UNE-HRyC) identificación de los patrones espaciales de hipersincronización asociados al inicio, desarrollo y finalización de las crisis epilépticas.

Tecnología para el análisis de los fenómenos de sincronización de redes neuronales en condiciones de normalidad y en ciertas patologías.
Los osciladores neurales han recibido recientemente una considerable atención en neurociencia clínica y experimental. La sincronización de oscilaciones en ciertas bandas de frecuencia se ha asociado a funciones cognitivas como atención, memoria y la modulación de procesos sensitivos. En particular, existe evidencia de que oscilaciones beta son importantes en la sincronización de largo rango, hecho que ha sido posible simular mediante modelos computacionales. Con MEG tendremos la oportunidad de investigar el cerebro trabajando. De hecho en los últimos años MEG ha demostrado su utilidad como herramienta para el diagnóstico precoz de EA y MCI (Mild Cognitive Impairment). Un aumento en la densidad de dipolos delta permite discriminar entre EA e individuos sanos de edades similares. La ausencia de actividad de fuentes en regiones posteriores cerebrales en MEG parece estar relacionada con la evolución hacia demencia, perfilando marcadores biológicos para analizar el efecto de nuevos fármacos y vacunas. Tambien es necesario evaluar la funcionalidad de las redes neuronales que soportan las alteraciones de memoria en EA y otras patologías cerebrales. Las posibilidades de esta investigación estará significativamente aumentada con el empleo de los nanomarcadores magnéticos, abriendo un inmenso campo para la investigación en neurociencia cognitiva.

Una aplicación específica de esta línea de investigación es el desarrollo de sistemas híbridos de imágenes MEG-DTI(MR) para el estudio de la conectividad cerebral anatómico-funcional, asociado a distintas patologías y muy específicamente a la predicción de desarrollo de demencia. Mientras la sincronización en estudios con EEG o MEG puede dar información sobre la conectividad dinámica entre centros cerebrales, sin referencia a la conectividad anatómica entre ellas, algunos autores han demostrado que es posible estudiar la topología funcional de las redes neuronales que la soportan. Sin embargo, la existencia de una conectividad física entre las áreas solo podrá abordarse mediante el uso, que han hecho ciertos grupos, de DTI (Diffusion Tensor Imaging) que permite cuantificar y visualizar la materia blanca que establece las conexiones anatómicas en el cerebro.

Otra aplicación es el mapeo pre-quirúrgico. En la última década se han desarrollado diferentes protocolos cognitivos y sensoriales para establecer mediante MEG un mapa funcional de las funciones sensoriales y cognitivas superiores en el cerebro. La actividad MEG con estímulos auditivos, visuales o somato-sensoriales han sido localizadas con precisión en el cerebro para guiar a los neurocirujanos en diversas tareas de resección. En varios países la MEG está sirviendo como guía para preservar funciones motoras, sensoriales y cognitivas superiores en cirugía de tumores, vascular o epilepsia.

Muchas de las aplicaciones mencionadas serán complementadas con modelos de sistemas neuronales que incluyan un elevado número de neuronas interactuantes, con el objetivo de emular las características consideradas relevantes del comportamiento observado. El modelado y la simulación son herramientas esenciales para comprender y predecir el comportamiento de un colectivo de neuronas interconectadas sometidas a ciertas entradas. Los ingredientes empleados incluyen no solo los modelos adecuados para simular la actividad de las neuronas, sino una conectividad adecuada entre las unidades incluyendo sinapsis químicas y eléctricas y en algunos casos elementos de plasticidad. La topología subyacente de la red es tambien muy importante: se esperan buenos resultados tanto de los aspectos topológicos como de los estados dinámicos resultantes para aprender más del comportamiento del cerebro y del sistema nervioso central en general. Los efectos de retardo, habitualmente ignorados en modelado cerebral, se ha visto que juega tambien un papel importante. La observación de sincronización de retardo-cero incluso entre áreas corticales distantes sigue siendo un tema intrigante que se pretende abordar en detalle. Finalmente, el análisis de series temporales y de datos se aplicarán tanto a datos experimentales como numéricos. Además de métodos lineales de análisis se propone el empleo de indicadores no lineales con los que detectar y caracterizar aspectos de las series no explicados con los métodos lineales.

4.- Interacción de campos electromagnéticos y estructuras vivas.

Esta línea está motivada en la existencia de cambios significativos, observados en varios experimentos preliminares, en la actividad de neuronas “in vitro” así como sobre la actividad cerebral tras la estimulación del cerebro con campos magnéticos pulsados a frecuencias de repetición muy bajas (entre 1 y 40 Hz) e intensidades muy bajas (en el rango de µT - pT). Cambios que se identifican mediante registros EEG, MEG y fMRI y que podrían ser de gran relevancia para la identificación precisa de la actividad normal cerebral, así como el estudio de la patofisiología de determinadas enfermedades neurodegenerativas, y en general para la investigación sobre los mecanismos de comunicación cerebrales. Esta línea comporta los siguientes objetivos:

Diseño de nuevos actuadores y arrays de actuadores de bajo campo, basados en las propiedades ferromagnéticas y diamagnéticas de nuevos materiales como polímeros y cerámicas conductoras, sin excluir el empleo de metales. Su principal característica será la de permitir controlar el campo generado por la estimulación magnética externa y facilitar su focalización en áreas neurales concretas. Se ensayarán concentradores/conformadores de campo basados en geometrías apropiadas de estructuras de arrays de actuadores. Esta instrumentación incluye el diseño del generador de las corrientes excitadoras para los actuadores anteriores. Los problemas principales a resolver en este objetivo, además del problema electrónico de la alimentación de impedancias imaginarias en lo que se refiere, sobre todo, a las conmutaciones, se derivan del uso de nuevos materiales conductores con propiedades particulares de conducción (circuitos equivalentes complejos), así como del hecho de manejar intensidades muy bajas que plantea la necesidad de asegurar que no existe un efecto de estimulación debido a la contribución del ruido eléctrico añadido a las corrientes excitadoras. El análisis de las posibilidades de focalización derivadas de la excitación de los arrays de actuadores configura otro importante reto.

Simulación de los campos electromagnéticos de estimulación.
Para el desarrollo de los dispositivos excitadores y su caracterización se prevé el uso de métodos de simulación con los que reproducir las condiciones de generación y propagación del campo magnético en el medio y contexto de nuestra aplicación. Los materiales nuevos no metálicos (en sentido estructural, aunque lo sean funcionalmente), la baja intensidad de las señales y la interacción no lineal del campo magnético con el tejido a estimular justifican este objetivo. La escasa experiencia disponible en este tipo de simuladores en baja frecuencia y la complejidad del medio cerebral hacen que este objetivo se incluya aquí como un desafío que se aborda con un carácter puramente exploratorio, para dilucidar si su uso facilita el control de los campos magnéticos de estimulación.

5.- Bio-TICs.

La concepción, diseño y desarrollo de tecnologías TICs para un cuidado personalizado de pacientes, que incluye;

Sistemas personalizados y servicios dedicados a la evaluación del estado del paciente en riesgo o con patologías crónicas, incluidas las situaciones relacionadas con el envejecimiento, con un énfasis principal en métodos no invasivos o mínimamente perturbadores, multiparamétricos, con la posibilidad de una supervisión inteligente por los recursos asistenciales disponibles y el empleo de sistema terapéuticos en lazo cerrado.

Monitorización preventiva para la identificación de tendencias y patrones de evolución en parámetros vitales y de estilo de vida (sistema inmune, sueño, nutrición, actividad,..) que puedan indicar riesgos elevados de desarrollar enfermedades o descubrir precozmente episodios. Incorporando herramientas para la predicción, detección y monitorización de eventos adversos, basadas en minería semántica o integración semántica de información de bases de datos existentes y aplicaciones específicas como HCE, sistemas de ayuda a la decisión, suministro inteligente de medicación (ej,: basada en RFID).

Dispositivos para análisis in vitro en aplicaciones de screening multivariable (microarray y tecnologías Lab-on-a-Chip) orientado a la realización de test multinivel (ej.: genomita, proteómica, metabolonica). La línea de sensores in vitro de proteína amiloide antes planteado es un caso particular de esta sección. Todo ello para la identificación de situaciones de predisposición a enfermedades, diagnóstico temprano o seguimiento de la enfermedad para dirigir el tratamiento.

Investigación en modelos computacionales de pacientes específicos (Virtual Physiological Human) para representar y simular la fisiología humana y los procesos asociados a enfermedades. Con una orientación al modelado y simulación multinivel de órganos y sistemas enfocados a necesidades clínicas concretas como la predicción de enfermedades, su diagnóstico precoz y cuantificación, planificación quirúrgica el tratamiento y la educación y aprendizaje necesarios. Las actividades previstas será el desarrollo de modelos computacionales y herramientas para el procesamiento y análisis automático de imágenes para la extracción de parámetroa y marcadores biomédicos para la detección de la presencia o la evolución de una enfermedad, orientado hacia órganos o enfermedades concretas y la demostración objetiva de los beneficios derivados en diagnosptico y pronóstico.

6.- Investigación en Biomateriales.

Incluye dos siguientes líneas específicas:

Caracterización termo-mecánica de vasos sanguíneos humanos y su aplicación a procedimientos quirúrgicos.

Esta línea persigue la caracterización mecánica y térmica de los vasos sanguíneos humanos, analizando su dependencia con el estado de activación muscular y la presencia de patologías vasculares. También se estudian aquellos materiales naturales y artificiales utilizados como injertos o prótesis. El conocimiento de la respuesta de estos materiales es imprescindible para desarrollar modelos experimentalmente contrastados que permitan simular diferentes tipos de intervenciones (angioplastias, stents arteriales, revascularización arterial y coronaria, cirugía endovascular). También se pretende con estos modelos mejorar la selección tanto del tejido vascular como del segmento mas adecuado para cada tipo de necesidad clínica.

Biomateriales basados en seda de araña.

La gran resistencia mecánica y la composición molecular biológicamente compatible y re-absorbible de la seda de araña la convierten en un material muy adecuado para su aplicación en suturas y como andamiaje para el crecimiento de tejido nervioso, tendones y huesos. La investigación se dirige hacia la caracterización y propiedades de materiales obtenidos a partir de seda de araña y la mejora de sus propiedades (biocompatibilidad, adhesión bacteriana y absorbibilidad) para aplicación médica.

7.- Nanotoxicidad.

Se desarrollarán técnicas para el análisis de nanotoxicidad para las diferentes vías de entrada:

•  Pulmones. Es la principal vía de entrada de las partículas. En su camino, los nanomateriales podrán interaccionar con macrófagos, que podrán eliminarlas o entrar en el intersticio y contactar con células epiteliales, fibrobalstos o células del sistema inmune. Para cada una de estas posibilidades existen numerosos muchos modelos in vitro.

•  Epitelio. El epitelio es la primera barrera a la que se enfrentan las partículas que se depositan en los conductos de la vía aérea o en la región alveolar. Por lo tanto las células del epitelio bronquial y alveolar deben ser consideradas como células diana en estudios in vitro. Medidas de toxicidad, tales como la liberación de LDH, para necrosis o expresión de citoquinas.

•  El cáncer es el punto final que está bajo consideración, después pueden ser cuantificadas medidas directas de genotoxicidad por métodos que incluyen el análisis y la medida de 8 – hidroxi – deoxiguanosina.

•  Macrófagos. Los macrófagos juegan un papel importante en la respuesta celular frente a partículas que son depositadas en los pulmones. Uno de los ensayos "in vitro" propuestos puede ser estudio de la liberación de lactato deshidrogenasa.

•  Fibroblastos. Al menos dos importantes modos de respuesta pueden ser activados al interaccionar las nanopartículas con los fibroblastos y ambos modos constituyen un punto final importante en las pruebas in vitro:

•  Piel. La piel es el órgano más extenso del cuerpo y único porque es una ruta potencial para la exposición de las nanopartículas durante su fabricación y también proporciona un ambiente en la epidermis avascular donde las partículas pueden estar potencialmente y no ser susceptibles a los ataques de macrófagos. La piel es una ruta primaria a una potencial exposición a tóxicos, incluidas nuevas nanopartículas. Las nanopartículas pueden pasar a través de las capas del estrato córneo variando la proporción según sea el tamaño de la partícula.

•  Mucosa. La mucosa es un tejido que tapiza órganos y cavidades corporales incluidas la nasal, oral, pulmones, vagina y tracto gastrointestinal.

•  Endotelio. El endotelio se representa como una fina capa de células rodeando el sistema vascular del cuerpo. Ha sido demostrado que partículas ultrafinas o nanopartículas pueden tener un amplio rango de efectos en el endotelio. Los cultivos in vitro pueden ser útiles en la aclaración de información de los mecanismos de transporte a través de los capilares alveolares o de la barrera hematoencefálica y en los efectos sobre las células endoteliales.

•  Sangre. Estudios "in vitro" utilizan los productos de la sangre fraccionada (células rojas, plaquetas, leucocitos o suero con complemento), pueden ser utilizados para la evaluación de los efectos en la circulación sanguínea. Activación plaquetaria, y del complemento, liberación de citoquinas por los leucocitos son puntos relevantes para el análisis de la acción de las nanopartículas.